É meados do século XIX e, como membros da Segunda Expedição Filantrópica Real, os jogadores estão embarcando em missão para descobrir as origens das quatro doenças mortais que estão devastando a região rural da Península Ibérica: malária, tifo, febre amarela e cólera. Para vencer a partida, as pessoas precisam pesquisar as quatro doenças. Para isso, devem viajar pelo mapa de carruagens, barcos ou construindo linhas de trem para ajudar a população ibérica. O jogo é baseado no sistema clássico de Pandemic, mas conta com algumas inovações: além do sistema de movimentação, há também a ação de Purificar Água, que traz proteção para as cidades diante de novas infestações. Surtos e epidemias espalham as doenças em uma velocidade assustadora. Vocês serão capazes de salvar a humanidade?