Enquanto George (Jonathan Lipnicki), o filho da família Little, cresce e faz novas amizades na escola, Stuart (com a voz de Michael J. Fox e dublagem de Rodrigo Santoro) se dá conta de que ele também precisa de suas próprias amizades. Rapidamente, conhece Margalo (voz de Melanie Griffith) a quem salva das garras do malvado Falcon (voz de James Woods) em um ato heróico. Quando finalmente Falcon consegue capturar Margalo, Stuart entra novamente em ação. Nesta aventura, consegue a ajuda de Snowbell (voz de Nathan Lane) nesta missão de resgate. Será que conseguirão chegar a tempo de salvar Margalo?